58 Zur Erreichung des therapeutischen Ziels, den Cystingehalt der Leukozyten unter 1 nmol Hemicystin/mg Protein zu halten, ist eine Einnahme der Cystagon®-Kapseln alle 6 Stunden erforderlich (vgl. HW3 Eintrag 82 251, Abs. "Dos."). Wie allerdings HW4 feststellt, wird dieses strenge Dosisregime nur von 60 % der Patienten eingehalten (vgl. HW4 S. 9 2. Spiegelpunkt). Zudem berichten sowohl HW3 als auch HW4 von häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die sich insbesondere in Übelkeit, Erbrechen und Appetitlosigkeit äußern (vgl. HW3 Eintrag 82 251, Abs. "Nebenw."; vgl. HW4 S. 8 ab "Since the marketing authorisation …"drittle. Abs. und S. 9 Abschnitt "Risk" Abs. 1). Dies führt HW4 auf eine Erhöhung der Magensaftproduktion durch Cysteamin zurück (vgl. HW4 S. 10 Abs. 2), wodurch dem Fachmann die ulzerogene Wirkung von Cysteamin vor Augen geführt wird. Mit diesen Informationen zu der mit erheblichen Nachteilen verbundenen Einnahme von Cysteamin in Form von Cystagon®-Kapseln war der Fachmann motiviert, nach einer besser verträglichen Formulierung für Cysteamin zu suchen, die es zudem erlaubt, ein leichter einzuhaltendes Dosierungsregime im Hinblick auf eine bessere Patientencompliance anzuwenden.

59 Ausgehend von den Cystagon®-Kapseln gemäß HW3 und HW4 sieht sich der Fachmann im Stand der Technik zunächst danach um, wie er die Verträglichkeit der Kapseln erhöhen kann, da er damit auch einen positiven Einfluss auf die Patientencompliance erwartet. Denn eine bessere Verträglichkeit führt bei Patienten in der Regel eher zur Einhaltung des erforderlichen Dosierungsschemas.

60 Genau mit dieser Problematik beschäftigt sich die HW13, die zwar das Hydrochloridsalz und nicht das Bitartratsalz von Cysteamin betrifft, die der Fachmann aber trotzdem berücksichtigt, da sie von denselben gastrointestinalen Nebenwirkungen berichtet (vgl. HW13 S. 136 re. Sp. vorle. Abs. vorle. Satz: "often vomited"). Als Lösung schlägt die HW13 enterisch beschichtete Pellets vor, die entweder bei Kleinkindern und Babys auf die Nahrung gestreut werden oder bei größeren Kindern eingekapselt und als Kapseln verabreicht werden (vgl. HW13 S. 137 spaltenübergr. Abs. 3. und 4. Satz). Die HW13 lehrt weiterhin, dass durch die enterische Beschichtung der Pellets die mit der Cysteamineinnahme einhergehenden Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, möglicherweise reduziert werden können (vgl. HW13 S. 137 aaO 5. Satz). Diese Lehre wird durch das im Handbuch HW5 belegte Fachwissen des zuständigen Fachmanns bestätigt. Hieraus geht hervor, dass durch einen magensaftresistenten Überzug im Magen auftretende unangenehme gastrointestinale Nebenerscheinungen, wie die Reizung der Magenschleimhaut oder Brechreiz, vermieden werden (vgl. HW5 S. 30 re. Sp. erster vollst. Abs. iVm 2. Spiegelpunkt am Ende der Spalte). Der Fachmann war somit motiviert, eine enterische Beschichtung für die bekannten Cystagon®-Kapseln bei der Aufgabenlösung in Betracht zu ziehen.

61 Der Einwand der Beklagten, dass der Fachmann der Lehre der HW4, der PWF2/HW19, der PWF4 und der Anlage G folgend keine magensaftresistente Beschichtung zur Verringerung der gastrointestinalen Nebenwirkungen berücksichtigt hätte, weil Cysteamin die Nebenwirkungen nicht lokal im Magen, sondern systemisch hervorrufe, überzeugt nicht. Trotz der Angaben in PWF2/HW19, wonach die intravenöse Injektion von Cysteamin in Ratten zu einem signifikanten Anstieg der Magensäuresekretion führte (vgl. aaO S. 1861 "Summary"), was für eine systemische Wirkung von Cysteamin als Ursache für die Nebenwirkungen im Magen zu sprechen scheint, kommt diese Druckschrift zu der Schlussfolgerung, dass ein direkter Effekt von Cysteamin auf das antrale Somatostatin (einem zentralen Baustein in der Regulation der Gastrinsekretion- vgl. HW6 S. 556 Abb. 23.3)) die wahrscheinlichste Erklärung für die beobachtete Gastrinsekretion und damit für die gastrointestinalen Nebenwirkungen ist (vgl. aaO S. 1866 vorle. Abs. vorle. Satz). Dies motiviert den Fachmann vielmehr, zur Verringerung der gastrointestinalen Nebenwirkungen bei einer oral einzunehmenden Formulierung von Cysteamin eine magensaftresistente Darreichungsform zu berücksichtigen, um einen Einfluss des Medikaments auf das antrale Somatostatin zu minimieren.

62 Darüber hinaus weist diePWF4 u.a. auf den fauligen Geruch und den abstoßenden Geschmack von Cysteamin hin (vgl. PWF4 S. 583 li. Sp. le. vollst. Abs. 2. Satz). Auch dies veranlasst den Fachmann zumindest diese negativen Effekte, die für die Patientencompliance und insbesondere für die Einnahmetreue eine nicht zu unterschätzende Rolle spielen, bei seiner Aufgabenlösung mit einer enterischen Beschichtung von Cysteamin zu berücksichtigen.

63 Der Fachmann verbindet mit der enterischen Beschichtung auch eine angemessene Erfolgserwartung. Ihm ist bewusst, dass die Plasmakonzentration an Cysteamin bei einer intravenösen Verabreichung sofort sehr hoch ist, während diese bei einer oralen Gabe einer enterisch beschichteten Zubereitung wegen der zuvor erforderlichen Auflösung der enterischen Beschichtung im Dünndarm niedriger ist. Daher hat er die Erwartung, dass sich die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer intravenösen Darreichungsform von Cysteamin durch eine orale Darreichungsform mit enterischer Beschichtung verringern lassen. Diese Erwartung wird aus Sicht des Senats durch den sog. first-pass Effekt unterstützt. Hierbei handelt es sich um einen dem Fachmann bekannten Prozess, bei dem ein Medikament beim Eintritt in den Magen in die Pfortader der Leber aufgenommen wird, die es metabolisiert und damit seiner Wirkmöglichkeit im Magen-Darm-Trakt entzieht. Da eine magensaftresistente Beschichtung – wie die Beklagte vorgetragen hat und es nach Ansicht des Senats fachbekannt ist – dafür sorgt, dass das Medikament in den Dünndarm gelangt und so der First-Pass-Mechanismus in der Leber umgangen wird, wird der Fachmann somit auch in Kenntnis dieses Prozesses in der Berücksichtigung der enterischen Beschichtung bestärkt.

64 Eine enterische Beschichtung lässt der Fachmann auch trotz der Kenntnis, dass es bei magensaftresistent überzogenen Tabletten im Magen zu unkontrollierten Verweilzeiten kommen kann, nicht außer Acht (vgl. HW5 S. 31 li. Sp. 1. Abs. nach dem 3. Spiegelpkt.). Denn trotz dieses Fachwissens wird in HW13 eine erfolgreiche Studie offenbart, bei der über zwei Jahre cystinotischen Kindern enterisch beschichtetes Cysteamin in Form des Hydrochlorids verabreicht und niedrige Cystinlevels beobachtet worden sind (vgl. HW13 S. 136 Abstract Z. 5 bis 9 iVm S. 141 re. Sp. Abs. 2). Die Verweilzeiten im Magen spielen somit bei der Behandlung mit Cysteamin keine Rolle.

65 Auch das Argument der Beklagten, wonach das in der HW13 beschriebene Cysteamin-Hydrochlorid einen Rückschritt im Vergleich zu dem am Prioritätstag verwendeten Cysteamin-Bitartrat in Cystagon® darstelle, weshalb der Fachmann, der eine Formulierung mit Verbesserungen gegenüber Cystagon® entwickeln wollte, die HW13 als bereits überkommenen Stand der Technik nicht konsultiert habe, greift nicht. Denn die Fachinformation zu Cystagon® HW4 lehrt den Fachmann, dass die Cysteaminderivate Hydrochlorid und Bitartrat keine statistischen Differenzen in der relativen Bioverfügbarkeit zeigen, weshalb der Fachmann ohne jeglichen Zweifel Ergebnisse, die für Cysteaminhydrochlorid gefunden wurden, auf Cysteaminbitartrat anwendet und dabei keinen Rückschritt sieht (vgl. HW4 S. 5 "Pharmacokinetic studies", vierter Abs. und S. 10 "Pharmacokinetic data").

66 Eine Berücksichtigung der HW13 ist auch nicht deswegen ausgeschlossen, weil es sich bei der darin offenbarten Studie nicht um eine pharmakokinetische/dynamische Studie, sondern um eine Studie zur Geschmackstoleranz und Compliance handelt (vgl. HW13 S. 141 re. Sp. 1. vollst. Abs.). Denn – wie bereits dargestellt – vermittelt das positive Ergebnis der in HW13 aufgezeigten Studie sowohl eine Motivation als auch eine angemessene Erfolgserwartung dafür, die enterische Beschichtung zur Verbesserung der bekannten Cystagon®-Kapseln in Betracht zu ziehen. Die Anforderungen an die angemessene Erfolgserwartung ist nicht allgemeingültig zu formulieren, sondern im Einzelfall unter Berücksichtigung des in Rede stehenden Fachgebiets und der darin zu beachtenden Vorgaben zu bestimmen (vgl. BGH, Urt. vom 16.04.2019 – X ZR 59/17, GRUR 2019, 1032, Ls. 1 und Rn. 31 – Fulvestrant). Vorliegend entnimmt der Fachmann der HW13, dass mit einer enterisch beschichteten, Cysteamin enthaltenden Formulierung über zwei Jahre cystinotische Kinder erfolgreich behandelt werden können, was eine angemessene Erfolgserwartung im Sinne der zitierten BGH-Rechtsprechung darstellt.

68 Für den Fachmann ist es fachüblich, die durch eine enterische Beschichtung erhaltene Formulierung hinsichtlich einer eventuellen Veränderung in der Pharmakokinetik zu untersuchen. Er stellt dabei das sich durch die enterische Beschichtung zwangläufig veränderte Dosierungsregime fest. Denn eine enterische Beschichtung stellt eine erhebliche Änderung der Formulierung eines Wirkstoffs dar, weil es beispielsweise aufgrund der verzögerten Freisetzung des Wirkstoffs erst nach der Magenpassage und der damit verbundenen Vermeidung eines Wirkstoffabbaus durch die Magensäure zu Veränderungen bei der Menge des für die Absorption zur Verfügung stehenden Wirkstoffs kommen kann. Bei dieser fachüblichen Untersuchung kommt der Fachmann im vorliegenden Fall aufgrund der erheblichen Verbesserung der Bioverfügbarkeit von Cysteaminbitartrat gegenüber der bekannten Cystagon®-Formulierung zwangsläufig zu dem Ergebnis, dass das Dosierungsintervall von sechs Stunden auf zwölf Stunden gemäß Merkmal 4 herabgesetzt werden kann. Ein derartiges Ergebnis ergibt sich zwangläufig und ist nicht geeignet, eine erfinderische Tätigkeit zu begründen (vgl. BGH, Urteil vom 24. Juli 2012, X ZR 126/09, GRUR 2012, 1130 – Leflunomid; Schulte/Moufang, PatG, 12. Aufl., 2025, § 4 Rn. 176). Daran ändert auch die Lehre der Cystagon®-Packungsbeilage PWF5 nichts, wonach die Cysteaminplasmakonzentration nach sechs Stunden wieder das Ausgangsniveau erreicht (vgl. PWF5 S. 1 Z. 4 bis 2 von unten). Denn diese Untersuchungen wurden mit herkömmlichen Cystagon®-Kapseln gemäß HW3/HW4 und nicht mit enterisch beschichteten Cysteaminbitartrat-Kapseln gemacht.

69 Zudem stellt das Merkmal 4 lediglich einen sogenannten Bonuseffekt dar. Denn die zweimal tägliche Gabe ist – wie ausgeführt - auf die enterische Beschichtung der als Cystagon® bekannten Cysteaminbitartrat-Formulierung zurückzuführen und damit nicht geeignet ist, ein Beruhen auf erfinderischer Tätigkeit zu begründen (vgl. Schulte, a.a.O., § 4 Rn. 162). Eine technische Lehre, die eine von einem bestimmten Ausgangspunkt aus eher nicht zu erwartende Wirkung zeitigt, ist dem Fachmann dennoch nahegelegt, wenn sie sich aus einer anderen Perspektive als naheliegende Lösung ergibt. Die überraschende Wirkung ist in solchen Konstellationen als bloßer Bonuseffekt anzusehen, der nicht zur Bejahung der erfinderischen Tätigkeit führen kann (ständige Rechtsprechung, vgl. etwa BGH, Urteil vom 21. Januar 2020 - X ZR 65/18, GRUR 2020, 603, Rn 74 – Tadalafil). Vorliegend mag es zwar überraschend gewesen sein, dass bei der oralen Verabreichung einer enterisch beschichteten Cysteaminbitartrat-Formulierung die Dosierungshäufigkeit gegenüber der bekannten Cystagon®-Formulierung von sechs auf zwölf Stunden halbiert werden kann. Da aber, wie vorstehend dargelegt, die enterische Beschichtung nahegelegt war, stellt dieser evtl. überraschende Effekt, dass das streitpatentgemäße Erzeugnis nach Anspruch 1 weniger oft verabreicht bzw. eingenommen werden muss, dennoch keine erfinderische Leistung dar, die zur Bejahung der erfinderischen Tätigkeit führen könnte.

70 Merkmal 4 kann entgegen dem Vortrag der Beklagten auch keine eigenständige und damit die erfinderische Tätigkeit begründende Lehre begründen, weil gemäß Fachbuch HW5 eine enterische Beschichtung sowohl im Magen als auch erst im Dickdarm zur Freisetzung des Wirkstoffs führen könne und daher nicht eine Freisetzung im Dünndarm – wie im Abs. [0031] des Streitpatents beschrieben – bewirke. Zum einen ist es Ziel des Fachmanns, die gastrointestinalen Nebenwirkungen einer Therapie mit Cysteamin zu vermeiden bzw. zu vermindern, weshalb er enterische Beschichtungen grundsätzlich berücksichtigt. Zum anderen schließt das Streitpatent selbst eine Freisetzung im Dickdarm nicht aus, da es angibt, dass die Auflösung der enterischen Beschichtung bei Erreichen des Dünndarms oder einer Region ausgelöst wird, in der der pH-Wert mehr als pH 4,5 beträgt (vgl. HW1 Abs. [0031] Satz 1/HW1a S.8/9 seitenübergr. Abs. Satz 1). Des Weiteren wird im Streitpatent angegeben, dass die Auflösung im Wesentlichen ("substantially") im Dünndarm stattfinden soll, was eine Auflösung der restlichen Dosierungsform im Dickdarm nicht ausschließt (vgl. HW1 Abs. [0031] le. Satz/HW1a aaO le. Satz), zumal gemäß allgemeinem Fachwissen der pH-Wert-Unterschied zwischen Dünn- und Dickdarm nur etwa 0,5 pH-Einheiten ausmacht und eine pH-gesteuerte Freisetzung im Dickdarm mit einer enterischen Beschichtung folglich nicht möglich ist (vgl. HW5 S. 31 re. Sp. 2. vollst. Abs). Damit war dem Fachmann bewusst, dass er mit einer enterischen Beschichtung gemäß HW13 zwangsläufig überwiegend, d.h. im Wesentlichen, eine Freisetzung des Cysteaminbitartrats im Dünndarm erreicht.

71 Der erteilte Patentanspruch 1 des Streitpatents hat daher keinen Bestand.

82 Wie beispielsweise das Fachhandbuch HW5 aufzeigt, ist es fachbekannt, dass durch eine enterische Beschichtung eine Wirkstoffzubereitung den Magen mit seiner sauren Umgebung ohne Zerfall passiert und sich erst im nicht mehr stark sauren Milieu des Darms und somit des Dünndarms auflöst (vgl. HW5 S. 30 re. Sp. erster vollst. Abs.). Damit umschreibt das zusätzliche Merkmal 2.1 im Hilfsantrag 2 lediglich den physiologischen Effekt des Merkmals 2 gemäß Patentanspruch 1 des Haupt- bzw. Hilfsantrags 1 und vermag daher eine Patentfähigkeit nicht zu begründen.

87 Dieses neue Merkmal vermag die Patentfähigkeit nicht zu begründen. Denn durch die Angabe "bis zu 12 Stunden (up to 12 hours)" ist auch eine 6-stündige Absenkung des Cystinspiegels in den Leukozyten mitumfasst, wie sie beim bekannten Cystagon® erfolgt (vgl. HW4 S. 5/6 von 11 seitenübergr. Abs.).