47 Wie das Streitpatent einleitend erläutert, sei Multiple Sklerose (= MS) eine degenerative und entzündliche neurologische Erkrankung, die das zentrale Nervensystem beeinträchtige. Bei MS komme es zu einer Demyelinisierung von Nervenfasern, was zu einem "Kurzschluss" von Nervenimpulsen und damit zu einer Verlangsamung oder Blockierung der Übertragung entlang der Nervenfasern führe. Kaliumkanalblocker, darunter die Aminopyridine und insbesondere 4-Aminopyridin, bekannt als Fampridin, seien eine Klasse von Substanzen, die die Leitung von Nervenimpulsen verbesserten und daher in den Fokus der symptomatischen Behandlung von u.a. MS gerückt. Frühe Studien mit Fampridin seien unter Verwendung einer intravenösen Zusammensetzung durchgeführt worden. Anschließend sei eine unmittelbar freisetzende (= IR) orale Zusammensetzung entwickelt worden. Die schnelle Freisetzung und die kurze Halbwertszeit von Fampridin-IR machten es allerdings schwierig, wirksame Plasmaspiegel aufrechtzuerhalten, ohne dass nach jeder Dosis hohe Spitzenwerte aufträten, die unerwünschte Nebenwirkungen wie Krampfanfälle und Zittern verursachen könnten. Neben der Verwendung von Fampridin bei MS-Patienten wird dessen Verwendung auch zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen (= SCI) untersucht. Eine aktuelle Studie untersuche dazu die Wirkung von Fampridin-SR, also Fampridin mit verzögerter Freisetzung, in Patienten mit chronischer SCI (NiK1a Abs. [0002] bis [0008]).

48 Davon ausgehend liegt die vom Streitpatent selbst nicht formulierte streitpatentgemäße Aufgabe darin, ein geeignetes Dosisregime für 4-Aminopyridin bei der Therapie von MS-Patienten bereitzustellen.

49 Soweit die Beklagte demgegenüber vorschlägt, die vom Senat vorgeschlagene Aufgabe dahingehend zu ergänzen, dass die Therapie von MS-Patienten durch die Formulierung "zur Erhöhung der Gehgeschwindigkeit" weiter zu spezifizieren sei, kann dem schon aus rechtlichen Gründen nicht gefolgt werden. Denn nach der Rechtsprechung des BGH haben Vorteile, die sich erst durch die Erfindung als erreichbar herausgestellt haben, bei der Bestimmung des der Erfindung zugrundeliegenden Problems ebenso außer Acht zu bleiben wie Elemente, die zur technischen Lösung gehören (vgl. BGH, Urt. v. 21.01.2020 – X ZR 65/18, GRUR 2020, 603 Rn. 12 – Tadalafil; BGH, Urt. v. 11.11.2014 – X ZR 128/09, GRUR 2015, 356 Rn. 9 – Repaglinid). Da mit der Erhöhung der Gehgeschwindigkeit Vorteile der patentgemäßen Lösung berücksichtigt werden, hat die vorgeschlagene weitere Spezifizierung der Aufgabe bei deren Definition außer Betracht zu bleiben.

50 Die Aufgabe wird durch die Zusammensetzung nach Patentanspruch 1 und die Verwendung gemäß Patentanspruch 5 gelöst. Der unabhängige Patentanspruch 1 kann dabei wie folgt gegliedert werden:

51 Patentanspruch 1:

52 1 4-Aminopyridin-Zusammensetzung mit verlängerter Freisetzung

53 2 zur Verwendung in einem Verfahren zur Verbesserung der Gehgeschwindigkeit eines Multiple Sklerose Patienten,

54 3 wobei die Zusammensetzung zweimal täglich

55 4 in einer Dosis von 10 mg 4-Aminopyridin verabreicht wird.

56 Der nebengeordnete Patentanspruch 5 ist auf die Verwendung von 4-Aminopyridin gerichtet, beinhaltet aber dieselben technischen Merkmale wie der Patentanspruch 1, da er lediglich einen Patentanspruch im sog. Schweizer Anspruchsformat darstellt.

57 Bei dem vorliegend zuständigen Fachmann handelt es sich um ein Team aus einem Neurologen mit langjähriger Erfahrung auf dem Gebiet der Behandlung von MS-Patienten, einem Fachmann in klinischer Pharmakokinetik und einem pharmazeutischen Technologen.

58 Aus Sicht eines solchen Fachmanns ist lediglich das Merkmal "Responder" in Patentanspruch 1 nach den Hilfsanträgen 1, 2 und 6 erläuterungsbedürftig. Er wird dies unter Rückgriff auf die Ausführungen in den Abs. [0080] bis [0082] des Streitpatents dahingehend verstehen, dass der Responder Mitglied einer Patientengruppe ist, die durch eine im Behandlungszeitraum mindestens 25 %-ige Steigerung der Gehgeschwindigkeit charakterisiert ist, die im TW25-Test (= Gehgeschwindigkeit für eine Strecke von 25 Fuß) bestimmt wird, wobei er bei mindestens drei der vier Visiten während des Doppelblind-Behandlungszeitraums eine schnellere Gehgeschwindigkeit im Vergleich zur Höchstwertgeschwindigkeit für alle fünf Nichtbehandlungsvisiten (= vier Visiten vor Beginn der Doppelblindstudie und eine Nachsorgevisite) aufweist.

60 Geeigneter Ausgangspunkt der Betrachtung stellt dabei die NiK8 dar, da diese Druckschrift wie das Streitpatent die Verwendung von Fampridin mit verzögerter Freisetzung zur Behandlung von MS-Patienten betrifft (vgl. NiK8 S. 3 "Overview" Abs. 1 und "Our Product Candidates" Abs. 1 und 2 – die Seitenzahlen entsprechen denen, die im Dokument jeweils unterhalb des zitierten Absatzes in der Seitenmitte über einem durchgezogenen Strich abgedruckt sind). In einer klinischen Phase II-Studie wird gemäß NiK8 die zwölfwöchige Fampridin-Gabe in den drei Dosierungen 10, 15 und 20 mg jeweils bid hinsichtlich der Wirksamkeit bei der Verbesserung der Gehgeschwindigkeit als primärer Endpunkt unter Anwendung des "Timed 25 Foot Walk"-Tests (= TW25-Test) untersucht. Fampridin wird dabei als Fampridin-SR eingesetzt. Dies ist gemäß NiK8 eine oral verabreichbare Fampridinformulierung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und damit eine nachhaltig freisetzende 4-Aminopyridinzusammensetzung (vgl. NiK8 S. 45 Abs. 3 iVm S. 41 vorle. Abs.). Die NiK8 lehrt somit die Merkmale 1, 3 und 4 des Patentanspruchs 1.

61 Die Offenbarung der NiK8 enthält keine Zwischen- oder Endergebnisse der Studie, sondern lediglich den Hinweis auf den TW25-Test als primären Endpunkt der Studie. Damit wird das Merkmal 2 zwar nicht unmittelbar und eindeutig gelehrt. Der Fachmann wird durch diesen Hinweis auf den TW25-Test aber motiviert, die Erhöhung der Gehgeschwindigkeit als therapeutischen Erfolg bei der Behandlung von MS-Patienten mit Fampridin-SR gemäß der Lehre der NiK8 zu untersuchen. Es bestand daher nicht nur die Veranlassung, die NiK8 als Ausgangspunkt heranzuziehen – wie die Beklagte in der mündlichen Verhandlung auch mehrmals zugestanden hat –, sondern auch der Anlass, das Vorgehen der darin beschriebenen Studie zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe zu berücksichtigen. Da sich bei dieser somit veranlassten Untersuchung die therapeutische Wirkung für die Gabe von 10 mg Fampridin-SR zwangsläufig ergibt, hat die beanspruchte 4-Aminopyridinzusammensetzung des Patentanspruchs 1 nahegelegen.

62 Für den Fachmann bestand auch eine angemessene Erfolgserwartung.

72 Schließlich überzeugen die von der Beklagten angeführten sekundären Indizien als Beweis für das Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit ebenfalls nicht. Davon abgesehen, dass diese für sich genommen eine erfinderische Tätigkeit weder begründen noch ersetzen können (vgl. BGH, Urt. v. 30.07.2009 – Xa ZR 22/06, GRUR 2010, 44, Rn. 29 – Dreinahtschlauchfolienbeutel) und somit aufgrund dieser Indizien keine andere Sachlage vorliegt, mag es zwar ein lang bestehendes Bedürfnis nach einem wirksamen Medikament zur Behandlung von MS gegeben haben. Allerdings ist die Entwicklung von Fampridin zu einem einsetzbaren Wirkstoff mit verzögerter Freisetzung ein stetiger Prozess gewesen, der genau dieses Bedürfnis in fachüblicher Weise deckt. Denn dieser Prozess hat mit der Veröffentlichung der Offenlegungsschrift zu NiK6 im Jahr 1992 begonnen und ist über den Bericht über die klinische Studie NiK3 aus dem Jahr 1994, der Zusammenfassung von mehreren klinischen Studien in NiK5 bis zu deren Veröffentlichungsjahr 1998 zu der klinischen Studie gemäß NiK7a aus 2003, wobei die darin beschriebene Studie MS-F201 bereits im Jahr 2001 abgeschlossen war (vgl. NiK8 S. 45 le. Abs.), und schließlich zu der Studie, die gemäß NiK8 Anfang 2003 begonnen worden ist, weitergeführt worden. Dieser Entwicklungszeitraum über etwas mehr als 10 Jahre ist bei der Entwicklung pharmazeutischer Wirkstoffe durchaus üblich und spricht daher auf keinen Fall für das Vorliegen einer erfinderischen Tätigkeit. Dasselbe gilt für den vorgebrachten kommerziellen Erfolg. Dieser vermag als einziges verbliebendes Indiz eine erfinderische Tätigkeit des Streitgegenstands nicht begründen, zumal er sich auch nur aufgrund einer guten Marketing- und Werbestrategie ergeben haben mag.

73 Die weiteren Patentansprüche des Hauptantrags bedürfen keiner isolierten Prüfung, weil die Beklagte in der mündlichen Verhandlung erklärt hat, dass sie den Hauptantrag und die Hilfsanträge jeweils als geschlossene Anspruchssätze versteht und das Streitpatent in der Reihenfolge Hauptantrag und Hilfsanträge 1 bis 6 verteidigt (vgl. BGH, Beschl. v. 27.06.2007, X ZB 6/05, GRUR 2007, 862 – Informationsübermittlungsverfahren II; BGH, Beschl. v. 26.09.1996, X ZB 18/95, GRUR 1997, 120 – Elektrisches Speicherheizgerät; BPatG, Urt. v. 29.04.2008, 3 Ni 48/06 (EU) GRUR 2009, 46 – Ionenaustauschverfahren).

75 Die nebengeordneten Patentansprüche der Hilfsanträge 1 bis 6 enthalten – teils in Alleinstellung, teils miteinander kombiniert – die folgenden zusätzlichen Merkmale:

76 5 wobei der Patient ein Responder ist. (Hilfsantrag 1)

77 5' wobei der Patient insoweit ein Responder ist, als dass der Patient eine Erhöhung der Gehgeschwindigkeit im 25-Fuß-Gehtest aufweist. (Hilfsanträge 2, 6)

78 6 wobei die Zusammensetzung eine Matrix mit verzögerter Freisetzung umfasst und einen C^avss-Wert von 15 ng/ml bis 35 ng/ml liefert. (Hilfsanträge 3 bis 6)

79 2a was durch wiederholte Messung der Gehgeschwindigkeit über den Verlauf von Wochen festgestellt wird (Hilfsanträge 4 bis 6)

80 7 wobei das 4-Aminopyridin homogen in einer geschwindigkeitsregulierenden Polymermatrix umfassend Hydroxypropylmethylcellulose dispergiert ist (Hilfsantrag 5)

81 Es kann – auch wenn dies voraussichtlich zu bejahen wäre - dahinstehen, ob die jeweiligen Fassungen nach den Hilfsanträgen zulässig, insbesondere ursprungsoffenbart sind. Denn jedenfalls erweisen sich die mit den vorgenannten Merkmalen versehenen Merkmalskombinationen der einzelnen Hilfsanträge als nicht patentfähig.

82 Die Merkmale 5 und 5´ in den Hilfsanträgen 1, 2 und 6 beruhen auf der Auffassung der Beklagten, die "Post-hoc-Responder-Analyse" sei ein zur Abgrenzung vom Stand der Technik geeignetes Merkmal. Dies ist jedoch, wie oben bereits ausgeführt wurde, gerade nicht der Fall. Ungeachtet dessen ist auch die Einschränkung auf Responder-Patienten in der Sache nicht dazu geeignet, eine erfinderische Tätigkeit zu begründen. Denn Responder im streitpatentgemäßen Sinn (vgl. A.I.5.) stellen lediglich eine im Sinne der BGH-Rechtsprechung Memantin nicht zu vernachlässigende Randgruppe unter den MS-Patienten dar, zu deren Behandlung Fampridin-SR in den Studien NiK7a und NiK8 eingesetzt wird (vgl. BGH, Urt. v. 09.06.2011 - X ZR 68/08, GRUR 2011, 999, hier insbesondere Rn. 42 - Memantin). Insbesondere aufgrund der Tatsache, dass NiK7a von einer statistisch signifikanten Verbesserung im TW25-Test spricht, vermittelt diese Druckschrift dem Fachmann die Lehre, dass mit der streitpatentgemäßen Dosierung die Verbesserung der Gehgeschwindigkeit bei einem MS-Patienten gemäß Merkmal 2 erreicht werden kann. Das in den Absätzen [0081] und [0082] der NiK1 angeführte konkrete Zuordnungskriterium wird dann durch fachübliche und routinemäßige Maßnahmen bestimmt.

83 Im Übrigen stellt – wie unter A.II.3. festgestellt – die "Post-hoc-Responder-Analyse", die vermeintlich durch die Merkmale 5 bzw. 5' implizit in den Anspruch aufgenommen wird, lediglich eine statistische Auswertemethode dar, die möglicherweise für die Zulassung als Arzneimittel von den zuständigen Behörden gefordert wird, die aber die Patentfähigkeit der streitpatentgemäßen 4-Aminopyridinzusammensetzung nicht begründen kann, weil dem Fachmann die prinzipielle Wirksamkeit der in den Merkmalen 3 und 4 angeführten Dosierung aus der Studie NiK7a bekannt ist.

84 Das neue Merkmal 6 ist die zwangsläufige Folge der nahegelegten Dosierung von 10 mg bid Fampridin, zumindest ist der beanspruchte C^avss-Wert nahegelegt. Dies ist unmittelbar und eindeutig durch die Anlage 3 zu NiK14 belegt (vgl. aaO S. 191 Tab. 3 Spalte "10 mg BID" Zeile "C^avss ng/mL"). Dabei spielt es keine Rolle, ob in dieser Druckschrift der C^avss-Wert hinsichtlich der Behandlung von chronischen Rückenmarksverletzungen untersucht worden ist, da dieser Wert als stoffimmanente Eigenschaft des Wirkstoffs nicht von der Indikation abhängig ist. Daran ändert auch die Auffassung der Beklagten nichts, dass der C^avss-Wert von der Formulierung und der Matrix des retardierend formulierten Wirkstoffs abhängig sei. Dies mag zwar richtig sein, allerdings erhält der Fachmann aus der Anlage 3 zu NiK14 den Hinweis, dass mit einem Fampridin-SR desselben Herstellers wie in der Studie NiK8 (vgl. aaO S. 187 li. Sp. Abs. 3 und NiK8 u.a. S. 3 "Our Product Candidates" Abs. 2 und S. 24 "Research and development – Related party") ein C^avss-Wertbereich erreicht wird, in dem Fampridin wirksam und verträglich ist (vgl. aaO S. 190 re. Sp. vorle. Abs. bis S. 191 Abs. 1). Daraus erkennt er, dass zumindest eine der Fampridin-SR-Zubereitungen desselben Herstellers den beanspruchten C^avss-Wert aufweist, so dass er diesen auch für die Zubereitung der NiK8 mit derselben Wirkstoffmenge an Fampridin jedenfalls in einem sehr ähnlichen Wertebereich erwartet.

85 Ob die Annahmen, die der Gutachter der Klägerinnen in NiK14 und NiK15 macht, allgemeines Fachwissen darstellen oder nur in Kenntnis der streitpatentgemäßen Lehre zu treffen waren, spielt keine Rolle. Denn allein durch die zweifelsfrei vorveröffentlichte Anlage 3 zu NiK14 erhält der Fachmann die Lehre, dass er mit einer Fampridinzusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung C^avss-Werte in dem im Merkmal 6 beanspruchten Bereich erhält.

86 Die wiederholte Messung der Gehgeschwindigkeit über den Vorlauf von Wochen gemäß Merkmal 2a zur Feststellung der Verbesserung der Gehgeschwindigkeit stellt eine etablierte Maßnahme guter fachlicher Übung im Rahmen klinischer Studien dar, wie sie in NiK7a und NiK8 beschrieben werden, dies kann daher eine erfinderische Tätigkeit nicht begründen. Andere Anhaltspunkte für die Annahme einer erfinderischen Tätigkeit wurden von der Beklagten im Hinblick auf dieses Merkmal weder geltend gemacht noch aufgezeigt.

87 Schließlich belegen die Standardlehrbücher in den Anlagen 6 und 7 zu NiK14, dass es sich - was die Beklagte nicht in Abrede gestellt hat - bei der im Merkmal 7 angeführten Hydroxypropylmethylcellulose um ein fachübliches und zum Prioritätstag bereits seit langem und oft verwendetes Polymermatrixmaterial zur Herstellung von Wirkstoffformulierungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung handelt (vgl. Anlage 6 S. 377 li. Sp. "Hydrophile Gerüstbildner" und Anlage 7 S. 229 li. Sp. le. Abs. und re. Sp. Abs. 1). Merkmal 7 kann daher die erfinderische Tätigkeit der beanspruchten 4-Aminopyridinzusammensetzung nicht begründen.

88 Anhaltspunkte für eine Bestandsfähigkeit der Gegenstände der nachgeordneten Patentansprüche 2 und 3 sowie der Verwendungsansprüche 4 und 5 gemäß Hilfsantrag 6 sind weder von der Beklagten geltend gemacht noch zu erkennen. Die Verabreichung alle 12 Stunden bei einer zweimal täglich zu verabreichenden Dosis stellt eine fachübliche Maßnahme dar. Die Verwendungsansprüche 4 und 5 stellen lediglich Patentansprüche im sog. Schweizer Anspruchsformat dar, die dieselben technischen Merkmale wie die Patentansprüche 1 bis 3 enthalten. Sie sind daher aus denselben Gründen wie die Patentansprüche 1 bis 3 nicht patentfähig.

B.

89 Die Kostenentscheidung beruht auf § 84 Abs. 2 PatG i. V. m. §§ 97, 91 Abs. 1 ZPO, die Entscheidung über die vorläufige Vollstreckbarkeit auf § 99 Abs. 1 PatG i. V. m. § 709 ZPO.