44 wobei es sich bei dem spezifisch an natives proBNP bindenden

45 Antikörper um einen monoklonalen Antikörper handelt,

46 der an synthetische Peptide bestehend aus den jeweiligen 8 Aminosäuren

53 Den Angaben des Streitpatents zufolge steht die im Begriff „natives proBNP“ verwendete Abkürzung „proBNP“ für den N-terminalen Bereich des „brain natriuretic peptide“, der das vom patentgemäßen monoklonalen Antikörper mit der Bezeichnung MAB 1.21.3 erkannte Epitop enthält (vgl. NiK1, Abs. [0029] und [0030], letzter Satz). Über dieses Epitop wird im Streitpatent berichtet, dass es aus den proBNP-Aminosäuren 42 bis 46 besteht (vgl. NiK1, Abs. [0040]). Der Fachmann erfährt im Streitpatent darüber hinaus, dass das Epitop 42-46 aller Wahrscheinlichkeit nach weder sekundäre Modifikationen noch eine tertiäre Struktur aufweist (vgl. NiK1, Abs. [0041], letzter Satz). Als Bestätigung hierfür wird in der Beschreibung des Streitpatents ausgeführt, dass sich im Falle einer natürlichen Veränderung des Epitops oder durch dessen Einbindung in einen Proteinkomplex die Bindung des MAB 1.21.3 an das Epitop abnimmt oder sogar verloren geht (vgl. NiK1, Abs. [0045]). Daraus ist für den Fachmann ersichtlich, dass das Epitop 42-46 unmodifiziert ist. Denn es ist, wie von der Klägerin zutreffend ausgeführt wurde, bekannt, dass die bei Peptiden und Proteinen üblichen biochemischen Modifikationen dazu führen, dass ein Epitop, wenn es z.B. durch die Zuckermoleküle einer Glykosylierung „verdeckt“ wird, von dem für das Epitop spezifischen monoklonalen Antiköper nicht mehr erkannt wird. Das patentgemäße Wort „nativ“ im Begriff „natives proBNP“ beschreibt daher entgegen dem üblichen Sprachgebrauch unbestritten nicht den natürlichen Ursprung des Peptids, sondern die Tatsache, dass das Peptid keine Modifikationen aufweist. Bekräftigt wird dies durch die Aussage in der Streitpatentschrift, dass diejenigen proBNP-Antigene, die das vom monoklonalen Antikörper MAB 1.21.3 erkannte unmodifizierte Epitop aufweisen, eine sog. „Subpopulation“ aller in einer Patientenprobe vorhandenen proBNP-Antigene repräsentieren. Daraus ergibt sich den vorangegangenen Ausführungen zufolge im Umkehrumschluss, dass die übrigen proBNP-Antigene modifiziert, d.h. biochemisch derart verändert sein müssen, dass sie vom monoklonalen Antikörper MAB 1.21.3 nicht erkannt werden (vgl. NiK1, Abs. [0029]). Der Unterscheidung zwischen modifizierten und unmodifizierten proBNP-Antigenen mittels des monoklonalen Antikörpers MAB 1.21.3 schreibt das Streitpatent sogar klinische Relevanz bei der Diagnostik des Herzversagens zu (vgl. NiK1, Abs. [0008] iVm Abs. [0023 und 0037]).

54 Es besteht demnach Einigkeit darüber, dass der Begriff „natives proBNP“ unmodifizierte Peptide beschreibt, welche die proBNP-Aminosäuren 42 bis 46 enthalten und vom monoklonalen Antikörper MAB 1.2.13 erkannt werden.

55 Hinsichtlich des in den Merkmalen 1. und 1.1 verwendeten Begriffs „spezi-fisch“ vertritt die Klägerin die Auffassung, dass diesem keine gesonderte Bedeutung zukomme, da monoklonale Antikörper nach allgemeinem biochemischen Verständnis stets eine spezifische Bindungseigenschaft aufweisen würden.

56 Anders als von der Klägerin angenommen, kann der im Zusammenhang mit der patentgemäßen Lehre verwendete Begriff „spezifisch“ jedoch nicht isoliert betrachtet werden, sondern ist im Kontext mit der im Streitpatent offenbarten technischen Lehre zu interpretieren. Dabei ist zu berücksichtigen, dass der Begriff im erteilten Patentanspruch 1 sowie in der Beschreibung des Streitpatents durch die nachfolgenden Merkmale 1.2 bis 1.2.4 und Merkmal 2. weiter präzisiert wird. Demnach gilt ein patentgemäßer monoklonaler Antikörper nur dann als „spezifisch“, wenn er zum einen an jedes in den Merkmalen 1.2.1 bis 1.2.4 genannte synthetische, aus jeweils acht Aminosäuren bestehende Peptid bindet, von denen jedes Peptid das gemeinsame Kernepitop aus den Aminosäuren 42-46 des nativen (unmodifizierten) proBNP-Moleküls trägt (vgl. NiK1, Abs. [0040]). Das Erfordernis einer Bindung an jedes der vier Peptide wird sowohl in der Beschreibung des Streitpatents als auch im Patentanspruch 1 durch die bei der Aufzählung der vier Peptide verwendete „and“-Verknüpfung festgelegt (vgl. NiK1, Abs. [0031]). Zum anderen muss ein patentgemäßer monoklonaler Antikörper nach Merkmal 2. zugleich in der Lage sein, in einer Patientenprobe, die neben einer Vielzahl von biochemischen Molekülen ein Gemisch aus nativem (unmodifziertem) und modifiziertem proBNP enthält, ausschließlich an natives (unmodifiziertes) proBNP zu binden, um die bereits zuvor unter Punkt I.2.1 angesprochene, für die klinische Diagnostik des Herzversagens relevante „proBNP-Subpopulation“ detektieren zu können (vgl. NiK1, Abs. [0117] mit Tabelle 1). Ohne Bedeutung ist für die patentgemäße „Spezifität“ dabei die exakte Länge des vom monoklonalen Antikörper erkannten Epitops. So wird in der Beschreibung des Streitpatents angegeben, dass native (unmodifizierte) proBNB-Fragmente, die von den patentgemäßen monoklonalen Antikörpern erkannt werden, nicht alle die gleiche Länge aufweisen müssen (vgl. NiK1, Abs. [0030], erster und zweiter Satz). Auch beim Ausmaß der Reaktivität mit dem Epitop gesteht das Streitpatent Variationen zu, so lange mit dem jeweiligen monoklonalen Antikörper die klinisch bedeutsame „Subpopulation“ aus nativem (unmodifiziertem) proBNP nachweisbar ist (vgl. NiK1, Abs. [0047], erster und zweiter Satz). Aufgrund dessen ist der erteilte Patentanspruch 1 auch nicht auf einen einzigen monoklonalen Antikörper ausgerichtet, sondern auf ein Kollektiv an monoklonalen Antikörpern, die jedoch alle die in den Merkmalen 1. bis 1.2.4 und Merkmal 2. definierte Spezifität aufweisen.

57 Die von der Klägerin vorgetragenen Argumente, dass die Spezifität der patentgemäßen Antikörper entsprechend Figur 1 des Streitpatents Schwankungen unterliege und, dass das von ihnen erkannte Epitop nicht auf die Aminosäuren 42-46 beschränkt sei, da das Streitpatent z.B. im Absatz [0090] das Epitop anhand der SEQ ID NO. 11 definiere, welche die Aminosäuren 41 bis 46 umfasse, liefern infolgedessen keine Veranlassung dazu, die vorangegangene Bedeutung des patentgemäßen Begriffs „spezifisch“ abzuändern, da die von der Klägerin angesprochenen Variationsmöglichkeiten Teil der patentgemäßen Lehre sind.

58 Hinzu kommt, dass die Spezifität der patentgemäßen monoklonalen Anti-körper entgegen der von der Klägerin vertretenen Auffassung durch den in Merkmal 2. genannten r-Wert eine zusätzliche Definition erfährt. Merkmal 2. erfordert es, dass der proBNP-Wert, d.h. die mit einem patentgemäßen Antikörper detektierte Menge an proBNP in einer Patientenprobe, mit demjenigen proBNP-Wert korrelieren muss, der in der gleichen Patientenprobe mit dem MAB 1.21.3 als Referenzantikörper gemessen wird, wobei das Maß der Korrelation im Merkmal 2. mit einem r-Wert von 0,95 oder größer festgelegt wird (vgl. NiK1, Abs. [0033] und Abs. [0113 bis 0117]).

59 Ergänzend hierzu finden sich in den Absätzen [0033 und 0117] des Streitpatents Angaben zum Typ der Regressionsanalyse, die zur Ermittlung des r-Werts heranzuziehen ist und die Figuren 2a bis 2c bieten eine Übersicht über die dabei für ein bestimmtes Gerät zu wählenden Parameter. In den Figuren 3 und 4 ist dann die Ermittlung des r-Werts beispielhaft für zwei monoklonale Antikörper graphisch dargestellt. Daraus ist ersichtlich, dass in 20 Patientenproben die Menge an nativem proBNP mit einem monoklonalen Antikörper bestimmt worden ist und diese Werte (y-Achse) in Relation zu den mit dem MAB 1.21.3 gemessenen Werten (x-Achse) aufgetragen wurden (vgl. NiK1, Abs. [0080] iVm Fig. 3, MAB 18.4.34, Epitop 27-31 und Fig.4, MAB 18.29.23, Epitop 64-76). Mit dem r-Wert lässt sich somit feststellen, ob ein für natives proBNP spezifischer monoklonaler Antikörper die gleiche Spezifität aufweist wie der MAB 1.21.3 oder davon abweicht. Die in den Figuren 3 und 4 verwendeten monoklonalen Antikörper weichen mit einem r-Wert von 0,72 (Figur 3) bzw. 0,70 (Figur 4) demzufolge von der Spezifität des MAB 1.21.3 deutlich ab, da sie zwar das vollständige Vorläuferprotein „total proBNP“ erkennen, nicht aber die „proBNP-Subpopulation“, die das vom MAB 1.21.3 erkannte Epitop mit den unmodifizierten Aminosäuren 42-46 trägt (vgl. NiK1, Abs. [0117], Tabelle 1). Dies belegt, dass der r-Wert eine Differenzierung von Antikörpern ermöglicht. Angaben dazu, wie der hierfür erforderliche Referenzantikörper MAB 1.21.3 erhalten werden kann, sind im Streitpatent ebenfalls ausreichend vorhanden (vgl. NiK1, S.11, Beispiel 4 iVm Abs. [0038]).

60 Außerdem handelt es sich bei der linearen Regressionsanalyse um eine fachübliche statistische Methode zur Auswertung medizinischer Daten, die bereits vor dem für das Streitpatent relevanten Zeitpunkt angewendet worden ist. Als Beleg hierfür wird auf das vorliegend zitierte Dokument NiK8 sowie gutachtlich auf die NiK10 hingewiesen (vgl. NiK8, S. 978, li. Sp., zweiter Abs. iVm Fig. 1A; NiK10, Abs. [0035] iVm Fig. 2, 3 und 5). In Anbetracht dessen kann weder davon ausgegangen werden, dass es sich bei dem im erteilten Patentanspruch 1 angegebenen r-Wert um einen fachunüblichen Parameter handelt noch, dass es dem Fachmann in Kenntnis der patentgemäßen Lehre unmöglich war, diesen zu bestimmen. Denn wie die Klägerin selbst gezeigt hat, ist es anhand der im Merkmal 2. angegebenen Hinterlegungsnummer DSM ACC2650 möglich von der DSMZ diejenigen Hy-bridomzellen zu erhalten, über welche der Fachmann den für die Bestimmung des r-Werts maßgeblichen Referenzantikörper MAB 1.21.3 in die Hand bekommen kann. Nachdem bei der Auslegung von patentgemäßen Begriffen, wie dem r-Wert, alle zuvor genannten Informationen des Streitpatents zu berücksichtigen sind, geht das Argument der Klägerin, der Referenzantikörper MAB 1.21.3 sei im Stand der Technik nicht bekannt gewesen, so dass der Fachmann den r-Wert schon aus diesem Grund nicht habe bestimmen können, somit ins Leere.

61 Aus der Sicht der Klägerin spreche gegen eine technische Bedeutung des im Merkmal 2. genannten r-Werts ferner die Tatsache, dass er eine zu große Unschärfe aufgrund unterschiedlicher Messverfahren und einer zu geringen, im Streitpatent untersuchten Probenzahl aufweise.

62 Dieses Argument vermag nicht zu überzeugen. Denn dem Fachmann ist bekannt, dass statistische Daten mit einer gewissen Unschärfe behaftet sind. Im vorliegenden Fall kennt der Fachmann jedoch die Art der anzuwendenden Regressionsanalyse (lineare Regression vom Typ y = ax + b) und er erfährt aus dem Streitpatent, dass für eine solche Analyse das Biacore^® 3000 System zu verwenden ist (vgl. NiK1, Abs. [0033, 0047 und 0080] iVm Fig. 2a bis 2c). Außerdem ist ihm bekannt, dass für den Erhalt der Daten des Streitpatents zwischen 15 und 25 Proben untersucht worden sind (vgl. NiK1, Abs. [0033] und Abs. [0080] bzgl. Figuren 3 bis 7]).

63 In Kenntnis dessen kann der Fachmann daher abschätzen, wie sich der r-Wert z.B. bei einer Erhöhung oder Verringerung der Probenzahl oder bei der Verwendung eines anderen Rechenprogramms verändert. Aufgrund dieser Kalkulierbarkeit der mit dem r-Wert verbundenen Unschärfe kann diesem Parameter seine Aussagekraft folglich nicht abgesprochen werden.

64 Die Klägerin hat den r-Wert auch deshalb als obsolet erachtet, weil die Merkmale 1.2 bis 1.2.4, welche das Kernepitop mit den Aminosäuren 42 bis 46 des nativen proBNP stofflich definierten und damit sehr viel enger gefasst seien als der mit Schwankungen behaftete r-Wert.

65 Auch diese Auffassung teilt der Senat nicht. Wie bereits zuvor ausgeführt, legen die Merkmale 1.2 bis 1.2.4 zwar das Kernepitop, d.h. den Abschnitt auf dem nativen (unmodifzierten) proBNP-Antigen fest, den die patentgemäßen monoklonalen Antikörper erkennen. Dieses Kernepitop kann allerdings die ein oder andere zusätzliche Aminosäure aufweisen (Stichwort: Länge des Epitops), was zu geringfügigen Veränderungen in der Bindung des monoklonalen Antikörpers an das Epitop führen kann, worauf zuvor bereits eingegangen worden ist, ohne dadurch jedoch die Spezifität der patentgemäßen monoklonalen Antikörper zum Kernepitop zu beeinträchtigen. Daraus wird deutlich, dass die auf die Aminosäuren des Kernepitops fokussierten Merkmale 1.2 bis 1.2.4 die patentgemäßen monoklonalen Antikörper unter einem anderen Gesichtspunkt charakterisieren als der im Merkmal 2. genannte, auf die Bindung der patentgemäßen monoklonalen Antikörper an das Kernepitop 42-46 ausgerichtete r-Wert. Die Analyse des r-Werts kann daher keinesfalls als überflüssig erachtet werden.

66 Die Klägerin hat des Weiteren argumentiert, dass jeder monoklonale Antikörper, der die unmodifizierten Aminosäuren 42-46 des nativen proBNP spezifisch erkenne, zwangsläufig den patentgemäßen r-Wert von ≥ 0,95 erfülle. Diese Aussage kann allerdings nur als reine Behauptung gesehen werden, da die Klägerin einen experimentellen Beweis für die Richtigkeit dieser Aussage schuldig geblieben ist. Ein solcher Beweis ist jedoch erforderlich, da sich aus dem Stand der Technik

67 ergibt, dass z.B. ein für das Epitop mit den proBNP-Aminosäuren 39-50 spezifischer monoklonaler Antikörper zwar eine gute Bindung zu einem synthetischen Peptid mit den proBNP-Aminosäuren 39-50 zeigt, aber so gut wie keine Bindung mit den proBNP-Aminosäuren 39-50 eingeht, wenn diese in einer Patientenprobe vorhanden sind (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 1, letzte Zeile). Das Erfüllen des patentgemäßen r-Werts von ≥ 0,95 kann aufgrund dessen ohne Gegenbeweis nicht als reine Selbstverständlichkeit gewertet werden.

68 Schließlich führte die Klägerin zum r-Wert aus, dass in den Figuren des Streitpatents zwar der r-Wert angegeben werde, aber das Bestimmtheitsmaß R² ermittelt worden sei, für welches der mathematische Zusammenhang r = √R² gelte, so dass unklar sei, welchen Wert das patentgemäße Merkmal 2. tatsächlich fordere.

69 Hierzu ist festzustellen, dass im Streitpatent ausschließlich der r-Wert als Maß für die Spezifität der Bindung eines monoklonalen Antikörpers an das unmodifizierte Epitop 42-46 von proBNP im Vergleich zum MAB 1.21.3 verwendet wird (vgl. NiK1, Abs. [0033, 0047, 0121] und Figuren 3 bis 6). Einzig in der Figur 7 des Streitpatents wird das Bestimmtheitsmaß R² = 0,98 angegeben. Bei Anwendung der oben genannten Formel r = √0,98 errechnet sich daraus ein r-Wert von 0,989. Die Verwendung des Bestimmtheitsmaßes an Stelle des r-Werts wirkt sich infolgedessen lediglich an der dritten Stelle hinter dem Komma auf den jeweiligen Wert aus. Aufgrund dieses minimalen Unterschieds zwischen R²- und r-Wert, sowie der überwiegenden Verwendung des r-Werts in der Streitpatentschrift, geht der Fachmann bei Merkmal 2. von einem r-Wert von ≥ 0,95 − wie darin angegeben – aus.

70 Zusammenfassend ergibt sich somit, dass der r-Wert einen eigenständigen technischen Beitrag zur Definition des Begriffs „spezifisch“ leistet und folglich nicht unberücksichtigt bleiben kann. Der Auffassung der Klägerin, dass das Merkmal 2. dem in den Merkmalen 1. und 1.1 genannten Begriff „spezifisch“ nichts hinzufügt, kann aufgrund dessen nicht gefolgt werden.

80 Wie aus den Patentansprüchen der NiK5 hervorgeht, ist die Lehre dieser Druckschrift auf die Differenzierung der Herzinsuffizienz nach den NYHA-Klassen I bis IV gerichtet (vgl. NiK5, Patentansprüchen 6 bis 8). Hierfür werden in der NiK5 u.a. monoklonale Antikörper eingesetzt, die Epitope des rekombinant hergestellten proBNP erkennen und mit proBNP in Pools von Patientenseren reagieren (vgl. NiK5, Patentansprüche 12 und 19). Die Ergebnisse der in NiK5 offenbarten Untersuchungen zur Reaktivität verschiedener monoklonaler Antikörper zeigen jedoch, dass der monoklonale Antikörper MAK 1.2.6 zwar mit dem Peptid aus den proBNP-Aminosäuren 39-50 - welches die proBNP-Aminsoäuren 42-46 mit umfasst - reagiert, aber nicht mit dem in einem Patientenpool vorhandenen proBNP (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 1, letzte Zeile iVm Abs. unterhalb der Tabelle). Auch die beiden anderen in Tabelle 1 untersuchten monoklonalen Antikörper MAK 5.2.27 und MAK 2.1.4 zeigen keine Reaktivität mit dem in einem Patientenpool vorhandenen proBNP-Antigen. Der monoklonale Antikörper MAK 13.4.14 der Tabelle 2 zeigt dagegen eine sehr starke Reaktivität sowohl mit rekombinantem als auch mit dem in einem Patientenpool vorhandenen proBNP-Antigen, aber keine Reaktion mit dem proBNP-Peptid 39-50 (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 2, dritte Zeile von unten iVm Abs. unterhalb der Tabelle). Für die weiteren in Tabelle 2 getesteten fünf monoklonalen Antiköper, die ebenfalls stark mit rekombinantem proBNP sowie mit dem in einem Patientenpool vorhandenen proBNP reagieren, konnte vereinzelt zwar zugleich eine Reaktivität mit proBNP-Peptiden nachgewiesen werden. Diese weisen allerdings die Aminosäuren 8-18, 1-21 oder 30-38 auf, welche jedoch alle außerhalb des patentgemäßen Kernepitops 42-46 liegen. Aufgrund dessen erfüllen die monoklonalen Antikörper der NiK5 die funktionellen Eigenschaften der patentgemäßen Merkmale 1.2 bis 1.2.4 und 2. nicht, da sie nicht in der Lage sind sowohl die synthetischen Peptide der Merkmale 1.2.1 bis 1.2.4 als auch das in Patientenproben vorhandene native proBNP gemäß Merkmal 2. zu erkennen.

81 Im Zusammenhang mit der Frage der Neuheitsschädlichkeit von NiK5 kann es infolgedessen dahinstehen, ob durch das in der NiK5 offenbarte 12mer Peptid 39-50 jedes der in den patentgemäßen Merkmalen 1.2.1 bis 1.2.4 genannte synthetische 8mer Peptid unmittelbar und eindeutig offenbart ist. Es ist ferner nicht zu klären, ob die monoklonalen Antikörper der NiK5, die an das 12mer Peptid 39-50 binden, automatisch auch das patentgemäße Kernepitop mit den Aminosäuren 42 bis 46 spezifisch erkennen und damit den im patentgemäßen Merkmal 2. vorgegebenen r-Wert erfüllen.

82 Nachdem die Druckschrift NiK12 auf der PCT-Anmeldung NiK5 basiert und somit die in NiK12 offenbarten Ergebnisse mit den Ergebnissen der NiK5 übereinstimmen, gelten die vorangegangenen Ausführungen zu NiK5 gleichlautend für die Druckschrift NiK12 (vgl. NiK12, S. 9/10, Tabellen 1 und 2).

83 Die Druckschiften NiK10 und NiK28 kommen als Stand der Technik nach § 3 Abs. 2 PatG nur dann in Betracht, wenn sich die vom Streitpatent in Anspruch genommene Priorität der EP-Patentanmeldung 03010591 vom 12. Mai 2003 (NiK4) als unwirksam erweist. Auf die Wirksamkeit oder Unwirksamkeit der Priorität kommt es vorliegend allerdings nicht an, da selbst bei Berücksichtigung der Druckschiften NiK10 und NiK28 die Neuheit der patentgemäßen Gegenstände zu bejahen ist.

84 Das Ziel der NiK10 ist es, den für die in-vitro Diagnostik der Herzinsuffizienz einsetzbaren Elecsys^® NT-proBNP Test von Roche Diagnostics, der mit den beiden polyklonalen Antikörpern PAK 1-21 und PAK 39-50 arbeitet, zu verbessern (vgl. NiK10, Abs. [0002, 0003, 0006 und 0007]). Als Lösung hierfür beschreibt die NiK10 einen immunologischen Schnelltest zur Bestimmung von NT-proBNP (im Folgenden: proBNP) unter Einsatz von mindestens zwei Antikörpern, von denen mindestens einer ein monoklonaler Antikörper sein muss und einer der Antikörper gegen Teile des Epitops von proBNP umfassend die Aminosäuren 38 bis 50 gerichtet ist (vgl. NiK10, Patentanspruch 1). In diesem Zusammenhang offenbart die NiK10 den monoklonalen Antikörper MAK 38-50 (vgl. NiK10, Abs. [0010]). Hinsichtlich der Herstellung, Charakterisierung und Identifizierung von monoklonalen Antikörpern verweist die NiK10 in allgemeiner Weise auf das Beispiel 3 der NiK5 (vgl. NiK10, Abs. [0019]). Daraus ergibt sich, dass der MAK 38-50 u.a. durch eine Immunisierung mit rekombinantem proBNP erhältlich ist (vgl. NiK5, S. 17/18, Bsp. 3, Punkt 1 iVm S. 20, Punkt 3.a) und 3.b)). In Kenntnis dessen mag der Fachmann die Offenbarung der NiK10 gedanklich dahingehend ergänzen, dass der monoklonale Antikörper MAK 38-50 mit den unmodifizierten proBNP-Aminosäuren 38-50 reagiert und damit die patentgemäßen Merkmale 1. und 1.1 erfüllt. Dafür, dass der monoklonale Antikörper MAK 38-50 darüber hinaus an die synthetischen 8mer Peptide von proBNP entsprechend den patentgemäßen Merkmalen 1.2 bis 1.2.4 bindet, findet sich in der NiK10 allerdings keine Offenbarung, da die Erkennung des Kernepitops mit den unmodifizierten proBNP-Aminosäuren 42-46 in der NiK10 keine Rolle spielt. Dies kommt darin u.a. dadurch zum Ausdruck, dass Tests an klinischen Proben von Herzinsuffizienzpatienten mit dem monoklonalen Antikörper MAK 17.3.1 (spezifisch für die proBNP-Aminosäuren 13-16) bzw. MAK 18.4.34 (spezifisch für die proBNP-Aminosäuren 27-31) jeweils zusammen mit dem PAK (39-50) im Vergleich zu den polyklonalen Antikörpern des bekannten Elecsys^® NT-proBNP Assays PAK (1-21) und PAK (39-50) durchgeführt wurde (vgl. NiK10, Abs. [0034 und 0035] iVm Fig. 2 und 3). Der spezifische Nachweis eines Epitops mit den proBNP-Aminosäuren 42-46 wird mit diesem Test folglich weder unmittelbar noch eindeutig offenbart. Eine solche Offenbarung lassen auch die Epitope 1-21, 22-37, 22-38, 22-43, 43-76, 51-76 und 64-67, gegen welche die weiteren in NiK10 genannten monoklonalen Antikörper gerichtet sind, nicht erkennen (vgl. NiK10, Patentanspruch 3). Der Druckschrift NiK10 fehlt es daher an einer Offenbarung der patentgemäßen Merkmale 1.2 bis 1.2.4.

85 Die Klägerin wendet hiergegen ein, dass das in der NiK10 genannte Epitop mit den proBNP-Aminosäuren 38 bis 50 nur 2 Aminosäuren größer sei, als der in den patentgemäßen Merkmalen 1.2.1 bis 1.2.4 mit den Peptiden 39 bis 42 umspannte Bereich. Sie führt ferner aus, dass die 13 Aminosäuren des Bereichs 38 bis 50 übereinstimmend mit den 11 Aminosäuren der Merkmale 1.2.1 bis 1.2.4 linear vorlägen und die NiK10 zur Herstellung der monoklonalen Antikörper durch ihren Rückbezug auf die NiK5 ein Verfahren vorsehe, welches dem Verfahren des Streitpatents entspreche. Demzufolge sei davon auszugehen, dass die Bindung der monoklonalen Antikörper an das Epitop 38 bis 50 in diesem Bereich weder durch Modifikationen noch durch eine komplexe räumliche Struktur des Peptids blockiert sei. Durch Rückbezug auf das Herstellungsverfahren der NiK5 sowie dem in NiK10 vorgegebenen Epitopbereich 38 bis 50 offenbare die NiK10 daher zwangsläufig auch monoklonale Antikörper, die an ein unmodifiziertes Epitop binden, welches entsprechend den patentgemäßen Merkmalen 1.2 bis 1.2.4 die proBNP-Aminosäuren 42-46 enthalte, zumal wenigstens zwei Drittel der innerhalb der Epitopregion 38-50 liegenden Epitope die proBNP-Aminosäuren 42-46 enthielten.

86 Dieser Auffassung kann nicht gefolgt werden. Denn selbst unter der Annahme, dass die NiK10 durch ihren Rückbezug auf die in NiK5 genannte Herstellung von monoklonalen Antikörpern durch Immunisierung mit einem rekombinant hergestelltem proBNP, also einem unmodifizierten Immunogen (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 2), erfolgt, lässt sich entgegen der Auffassung der Klägerin daraus nicht ableiten, dass derart hergestellte Antikörper zwangsläufig an die synthetischen Peptide der patentgemäßen Merkmale 1.2.1 bis 1.2.4 binden. Denn in der NiK5 reagieren diejenigen monoklonalen Antikörper, die aus einer Immunisierung mit rekombinantem proBNP stammen, gerade nicht mit dem Peptid 39 bis 50, sondern nur mit rekombinantem oder nativem proBNP. Die NiK5 führt die Tatsache, dass einzelne Epitope - wie das Epitop 39 bis 50 - von den monoklonalen Antikörpern nicht erkannt werden, darauf zurück, dass es sich dabei um ein sog. Konformationsepitop, d.h. ein Epitop mit einer Sekundär- oder Tertiärstruktur, handeln könnte (vgl. NiK5, S. 20, letzter Satz). Die von der Klägerin bei der Bewertung der Offenbarung von NiK10 ohne weiteren Beleg getroffene Annahme, dass die in NiK10 offenbarte Epitopregion 38-50 linear vorliege und daher alle darin liegenden Epitope für monoklonale Antikörper gut zugänglich seien, kann daher nicht als Teil der Offenbarung von NiK10 gewertet werden. Hierbei hilft auch der klägerische Verweis auf die Figur 1 in der NiK6 nicht weiter (vgl. NiK6, S. 412, Figur 1). In Figur 1 mag zwar zu erkennen sein, dass der zwischen den proBNP-Aminosäuren 77 bis 108 gezeigte Bereich eine Krümmung aufweist, wohingegen die Aminosäuren 1 bis 76 linear dargestellt sind. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass die Aminosäuren 11 bis 69 - anders als die übrigen Aminosäuren in der Figur 1 - nicht einzeln durch den Einbuchstabencode wiedergegeben sind, sondern nur durch einen waagrechten Strich symbolisch dargestellt werden. Ob Aminosäuren in diesem Bereich linear oder in einer wie auch immer gearteten Struktur vorliegen, ist aus der Figur 1 der NiK6 daher nicht ableitbar. Eine unmittelbare und eindeutige Realisierung der patentgemäßen Merkmale 1.2 bis 1.2.4 ist für die monoklonalen Antikörper der NiK10 daher nicht festzustellen.

87 Der Klägerin kann auch nicht dahingehend zugestimmt werden, dass der im patentgemäßen Merkmal 2. genannte r-Wert für die monoklonalen Antikörper der NiK10 nicht bestimmt werden müsse, da er sich bei einer Bindung der monoklonalen Antikörper an das Kernepitop 42-46 zwangsläufig ergebe. Zum einen kann, wie oben dargelegt, nicht davon ausgegangen werden, dass die monoklonalen Antikörper der NiK10 an 8mer Peptide, wie in den patentgemäßen Merkmalen 1.2.1 bis 1.2.4 angegeben, tatsächlich binden und sich der patentgemäße r-Wert von ≥ 0,95 bei den monoklonalen Antikörpern der NiK10 somit automatisch einstellt. Zum anderen handelt es sich entsprechend der vorangegangenen Auslegung unter Punkt I.2.3 bei dem im Merkmal 2. genannten r-Wert um ein technisch relevantes, die patentgemäßen monoklonalen Antikörper charakterisierendes Merkmal, welches zu beachten ist. In der Offenbarung der NiK10 finden sich zwar r-Werte von 0,978 und 0,957, welche die im patentgemäßen Merkmal 2. geforderte Untergrenze von 0,95 übersteigen. Diese Werte wurden in NiK10 allerdings für die monoklonalen Antikörper MAK 17.3.1 (0,978) und MAK 18.4.34 (0,957) bestimmt, die Epitope im Bereich der Aminosäuren 13 bis 16 (MAK 17.3.1) bzw. 27 bis 31 (MAK 18.4.34) von proBNP erkennen (vgl. NiK10, Abs. [0021] iVm Fig. 2 und 3) und damit eine andere Spezifität aufweisen als die patentgemäßen Antikörper, die aufgrund der Merkmale 1.2 bis 2. für das Epitop 42 bis 46 von proBNP spezifisch sind. Außerdem wird in NiK10 durch die darin angegebenen r-Werte die Korrelation mit den polyklonalen Antikörpern PAK (1-21)/PAK (39-50) des Elecsys^® NT-proBNP Assays bestimmt und nicht die Korrelation mit einem monoklonalen, für das Epitop 42-46 spezifischen Referenzantikörper wie MAB 1.21.3 im patentgemäßen Merkmal 2. vorgesehen. Trotz einer numerischen Übereinstimmung der in NiK10 angegebenen r-Werte mit dem patentgemäßen r-Wert wird aufgrund dessen damit dennoch keine Korrelation im Sinne des patentgemäßen Merkmals 2. offenbart.

88 Zur weiteren Stützung ihrer Argumentation betreffend die fehlende Neuheit der im erteilten Patentanspruch 1 beschriebenen monoklonalen Antikörper hat die Klägerin auf verschiedene Entscheidungen der Beschwerdekammern des EPA verwiesen. In diesen Entscheidungen werde aus ihrer Sicht, wie der Entscheidungsgrund 17 der NiK30 belege, ausdrücklich hervorgehoben, dass die in der Rechtsprechung etablierten Kriterien für Auswahlerfindungen auch bei Antikörpern gültig seien. Somit sei die Rechtsprechung zur Offenbarung von Mengenbereichen, wie die BGH-Entscheidung „Chrom-Nickel-Legierung“, auf den vorliegenden Fall übertragbar. Die mengenmäßige Zunahme einer Komponente steige in Legierungen zwar regelmäßig linear an, aber die stoffliche Veränderung der Legierung könne dabei, ähnlich wie bei biochemischen Molekülen, durchaus sprunghaft sein. Demzufolge sei nach Ansicht der Klägerin davon auszugehen, dass das größere Epitop der NiK10, das die Aminosäuren 38 bis 50 von proBNP enthalte, im Sinne der BGH-Entscheidung „Chrom-Nickel-Legierung“ (vgl. BGH, Beschluss vom 12. Mai 1992, X ZB 11/90, BGHZ 118, 210) sämtliche innerhalb dieser Epitopregion liegenden Epitope, wie das patentgemäße Epitop 42-46, mit offenbare und die patentgemäßen monoklonalen Antikörper von der Offenbarung der NiK10 daher neuheitsschädlich vorweggenommen würden.

89 Dabei verkennt die Klägerin, dass der erste Leitsatz der BGH-Entscheidung „Chrom-Nickel-Legierung“ besagt, dass die durch Grenzwerte definierten Mengenbereiche der Komponenten einer Legierung sämtliche innerhalb der angegebenen Grenzen möglichen Varianten umfasst, sofern die charakteristischen Eigenschaften der Legierung gewahrt bleiben. Die Ausführungen in dieser Entscheidung sind somit eindeutig auf die Eigenschaften von metallischen Legierungen fokussiert. In der BGH-Entscheidung „Chrom-Nickel-Legierung“ fehlen daher Aussagen dazu, dass die darin vertretene Auffassung zu Mengenbereichen auch auf andere chemische Stoffe übertragbar ist. Ein solcher Hinweis ist für die Übertragbarkeit der zitierten Rechtsprechung auf den vorliegenden Fall zwingend erforderlich. Denn biochemische Stoffe, wie Peptide oder Proteine, folgen vollkommen anderen Gesetzmäßigkeiten als metallische Legierungen. Dies ist u.a. darauf zurückzuführen, dass es bei biochemischen Stoffen nicht nur auf deren stoffliche Bausteine wie Aminosäuren oder Nukleinsäuren ankommt, sondern auch auf deren räumliche Strukturen sowie mögliche biochemische Modifikationen, wie Glykosylierungen oder Komplexbildungen mit anderen biochemischen Molekülen. Mit derartigen Fragestellungen setzt sich die BGH-Entscheidung „Chrom-Nickel-Legierung“ allerdings an keiner Stelle auseinander. Sie berücksichtigt demnach die Eigenschaften biochemischer Stoffe nicht, sondern ist – wie im ersten Leitsatz angegeben – ausschließlich mit den Eigenschaften metallischer Legierungen befasst. Nach Auffassung des Senats kommt die Anwendung der von der Klägerin zitierten Rechtsprechung auf den vorliegenden Fall daher nicht in Betracht. Der Senat geht vielmehr davon aus, dass im vorliegenden Fall die in der BGH-Entscheidung „Olanzapin“ (vgl. BGH, GRUR 2009, 382-388) aufgestellten allgemeinen Grundsätze für die Beurteilung der Neuheit von Stofferfindungen anzuwenden sind und die NiK10 aus den zuvor genannten Gründen demnach keinen neuheitsschädlichen Stand der Technik darstellt.

90 Wie von der Klägerin selbst eingeräumt, sind die Druckschriften NiK10 und NiK28 inhaltsgleich, so dass die vorangegangenen Ausführungen zu NiK10 für die NiK28 entsprechend gelten.

91 Da die monoklonalen Antikörper des erteilten Patentanspruchs 1 die Gegenstände der weiteren, mit der vorliegenden Nichtigkeitsklage angegriffenen Patentansprüche 2, 4, 6 und 7 gleichfalls kennzeichnen, erweisen sich aus den zuvor genannten Gründen auch diese Gegenstände als neu.

93 Vorab ist zu klären, welche objektive Aufgabenstellung dem Streitpatent zugrunde liegt.

94 Die Klägerin hat bestritten, dass es sich bei der im Absatz [0021] des Streitpatents formulierten Aufgabe, betreffend die Entwicklung eines spezifischeren Assays zur Messung von NT-proBNP und/oder eines klinisch relevanten Fragments bzw. einer Subpopulation von NT-proBNP, um die korrekte Aufgabenstellung handelt. Bei der Formulierung der Aufgabenstellung müsse aus ihrer Sicht berücksichtigt werden, was die Erfindung gegenüber dem Stand der Technik tatsächlich leiste. Im vorliegenden Fall sei hierbei zu berücksichtigen, dass der im Stand der Technik bekannte Elecsys NT-proBNP Assay mit seinen polyklonalen Antikörpern gegen das NT-proBNP-Antigen die gleiche native NT-proBNP Subpopulation erkenne wie der patentgemäße Referenzantikörper MAB 1.21.3. In Anbetracht dessen sei es falsch die patentgemäße Aufgabe in der Bereitstellung eines spezifischeren Assays bzw. Antikörpers zu sehen, da der Anspruchsgegenstand dies nicht leiste.

95 Diese Auffassung teilt der Senat nicht. Es mag zwar zutreffend sein, dass sowohl die polyklonalen Antikörper des bekannten Elecsys-Assays, als auch die monoklonalen Antikörper des Streitpatents die gleiche native NT-proBNP Subpopulation detektieren. Ein Wechsel von polyklonalen Antikörpern, die nach allgemeiner Fachkenntnis auf einem Antigen grundsätzlich unterschiedliche antigene Determinanten (Epitope) erkennen, zu einem monoklonalen Antikörper, der aufgrund seiner Herstellungsweise nur an eine einzige antigene Determinante auf einem Antigen mit hoher Selektivität bindet, ist aus fachlicher Sicht jedoch stets mit einer Steigerung der Spezifität verbunden. In der Praxis bedeutet dies, dass der auf einem monoklonalen Antikörper basierende patentgemäße Assay mehr Sicherheit im Nachweis des proBNP-Antigens bietet als der bekannte, mit polyklonalen Antikörpern arbeitende Elecsys-Assay.

96 Auch eine Anpassung der Aufgabenstellung an den jeweiligen Stand der Technik − wie von den Verfahrensbeteiligten in ihrem schriftsätzlichen Vorbringen praktiziert – ist weder erforderlich noch nach deutscher Rechtsprechung üblich (vgl. Schulte/Moufang, PatG, 11. Auflage, § 4 Rdn 34 und 42). Nach Auffassung des Senats handelt es sich bei der im Absatz [0021] des Streitpatents formulierten Aufgabenstellung daher um die objektiv zutreffende Aufgabenstellung.

97 Ob der Fachmann zur Lösung der patentgemäßen Aufgabe von dem mit dem Roche Elecsys^® NT-proBNP Assay befassten Anlagenkonvolut NiK6 bis NiK9 ausgeht oder von der Druckschrift NiK5, spielt vorliegend keine Rolle. Dies hat auch die Klägerin zugestanden.

98 Die zeitlich ältere Druckschrift NiK5 ist insofern ein guter Ausgangspunkt, als sie auf einer ähnlichen Aufgabenstellung beruht wie das Streitpatent. So erfordert auch die Aufgabenstellung der NiK5 die Bereitstellung eines Verfahrens zum Nachweis von N-terminalem proBNP (im Folgenden: proBNP) mit dem eine hohe Sensitivität bei der Differenzierung zwischen den Proben von gesunden Patienten und solchen Patienten, die an einer Herzinsuffizienz der NYHA Klassen I bis IV leiden, erreicht werden kann (vgl. NiK5, S. 4/5, seitenübergreifender Absatz). Diese Aufgabe wird den Angaben der NiK5 zufolge durch ein Verfahren gelöst, bei dem mindestens zwei Antikörper zum Einsatz kommen, die verschiedene Epitope des proBNP-Antigens erkennen (vgl. NiK5, Patentanspruch 1). Informationen zu den in NiK5 genannten Antikörpern erhält der Fachmann in den Tabellen 1 bis 3. Hinsichtlich der monoklonalen Antikörper, die für den Fachmann im Vordergrund stehen, da er um deren Vorteile gegenüber polyklonalen Antikörpern weiß (vgl. NiK13, S. 112, li. Sp., Abschnitt „Why monoclonal as opposed to polyclonal antibodies?“), erfährt er, dass die durch Immunisierung mit proBNP-Peptiden erhaltenen Antikörper sehr stark mit dem jeweiligen Peptid reagieren. Bei einer Immunisierung mit dem Peptid bestehend aus den proBNP-Aminosäuren 1-10 zeigt der damit gewonnene monokonale Antikörper MAK 5.2.27 sogar eine Reaktivität mit rekombinant hergestelltem proBNP (vgl. NiK5, Tabelle 1). Auch der monoklonale Antikörper MAK1.2.6, der aus einer Immunisierung mit dem proBNP-Peptid 39-50 stammt, zeigt eine leichte Reaktivität mit rekombinantem proBNP. Von den drei in Tabelle 1 getesteten monoklonalen Antikörpern weist jedoch keiner der Antikörper eine Reaktivität mit nativem proBNP in einem aus mehreren Patientenseren erhaltenen Patientenpool auf (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 1 mit Text unterhalb der Tabelle). Eine solche Reaktivität hat aus fachlicher Sicht jedoch höchste Priorität, da sie die Voraussetzung für eine spezifischere in-vitro Differenzierung der Herzinsuffizienz anhand von Patientenproben ist. Die monoklonalen Antikörper der Tabelle 1 sind aus fachlicher Sicht daher wenig erfolgversprechend.

99 Die sechs monoklonalen Antikörper der Tabelle 2 gehen auf eine Immunisierung mit rekombinantem proBNP zurück und weisen, anders als die Antikörper der Tabelle 1, eine starke bis sehr starke Reaktivität sowohl mit rekombinantem als auch mit nativem proBNP in einem Patientenpool auf. Mit proBNP-Peptiden zeigen diese monoklonalen Antikörper dagegen aber nur vereinzelt Reaktionen und zwar mit demjenigen Peptid, das die proBNP-Aminosäuren 1-21 enthält bzw. mit dem Peptid aus den proBNP-Aminosäuren 30-38. Die fehlende Reaktion der monoklonalen Antikörper mit den anderen, aus dem N-terminalen Bereich von proBNP stammenden Peptiden erklärt die NiK5 damit, dass diese Bereiche eine gewisse räumliche Struktur aufweisen und somit als Konformationsepitope vorliegen könnten, an die mononklonale Antikörper nicht zu binden vermögen (vgl. NiK5, S. 20, Tabelle 2 mit Text unterhalb der Tabelle). Da in NiK5 darauf hingewiesen wird, dass es bei einer spezifischen Differenzierung der NYHA Klassen I bis IV nicht nur darauf ankommt, das in Patientenproben vorhandene proBNP nachzuweisen, sondern auch proteolytisch angedaute Bruchstücke davon, rückt die Lehre der NiK5 in Tabelle 2 bestenfalls monoklonale Antikörper wie MAK 10.1.11 (1-21) oder MAK 13.1.18 (30-38) in das Blickfeld des Fachmanns, da nur sie diese Anforderungen erfüllen (vgl. NiK5, S. 5, zweiter vollständiger Abs.). Demzufolge hatte der Fachmann in Kenntnis der Daten aus Tabelle 2 der NiK5 ebenfalls keine Veranlassung dazu, monoklonale Antikörper bereitzustellen, die entsprechend den patentgemäßen Merkmalen 1.2 bis 1.2.4 spezifisch an proBNP-Peptide mit dem Kernepitop 42-46 binden.

100 Trotz seiner Präferenz für monoklonale Antikörper wendet sich der Fachmann beim Studium der NiK5 auch den Informationen in Tabelle 3 und damit polyklonalen Antikörpern zu, die mittels Immunisierung mit rekombinantem proBNP erzeugt wurden. Diese reagieren nicht nur mit den proBNP-Peptiden 1-21 und 30-38, sondern auch mit rekombinantem proBNP sowie mit dem in Patientenproben vorhandenen proBNP (vgl. NiK5, S. 21, Tabelle 3 mit Text unterhalb der Tabelle). Tabelle 3 bekräftigt damit die Einschätzung des Fachmanns, die er bereits zuvor bei der Analyse der Daten in den Tabellen 1 und 2 gewonnen hat, dass die Epitope 1-21 und 30-38 für eine spezifischere Differenzierung der Herzinsuffizienz von Bedeutung sind. Bestärkt wird diese Einschätzung durch das in NiK5 gezeigte Beispiel 4, welches einen hochsensitiven Immunoassay zur Bestimmung von proBNP beschreibt und dabei auf die polyklonalen Antikörper PAK 1-21 und PAK 30-38 zurückgreift (vgl. NiK5, S. 21/22, Bsp. 4 iVm S. 24, erster und letzter Abs.).

101 Ausgehend von NiK5 liegen für den Fachmann demzufolge keine für das Kernepitop mit den proBNP-Aminosäuren 42-46 spezifischen monoklonalen Antikörper zur spezifischeren Differenzierung der Herzinsuffizienz nahe. Denn von den in NiK5 getesteten acht Epitopen umfasst lediglich das Epitop 39-50 die fünf Aminosäuren 42-46 von proBNP. Aus den zuvor genannten Gründen wird diesem Epitop in NiK5 allerdings keine besondere Bedeutung beigemessen, da daran nur derjenige monoklonale Antikörper bindet, der durch Immunisierung mit dem Peptid 39-50 erhalten worden ist und dieser weder mit rekombinantem noch mit nativem proBNP reagiert.

102 Die Klägerin wendet hiergegen ein, dass der Fachmann auf das Epitop mit den 12 Aminosäuren 39-50 in der NiK5 in jedem Fall aufmerksam werde, da die polyklonalen Antikörper den Angaben in Tabelle 3 zufolge auch mit diesem Peptid eine starke Reaktion eingehen würden. In Kenntnis dessen liege es für den Fachmann nahe, davon weitere Epitope abzuleiten, um so – entsprechend der patentgemäßen Aufgabenstellung - einen noch spezifischeren proBNP Assay bereitstellen zu können. Da in NiK5 selbst angegeben werde, dass ein Epitop in der Regel aus 6 bis 8 Aminosäuren bestehe, könne der Fachmann nach Auffassung der Klägerin aus dem Epitopbereich 39-50 ohne erfinderisches Zutun diverse 8mer Peptide ableiten. Aus der Sicht der Klägerin liege der Fokus des Fachmanns dabei auf der Mitte des Epitops 39-50, da Antikörper hier besser als am Rand binden könnten. Nachdem die NiK5 außerdem die für die Bereitstellung von monoklonalen Antikörpern erforderlichen Herstellungs- und Screening-Verfahren beschreibe und dem Fachmann die Vorteile von monoklonalen Antikörpern gegenüber polyklonalen Antikörpern bewusst seien, richte sich der Fokus des Fachmanns infolgedessen unwillkürlich auf monoklonale Antikörper, die für das Epitop mit den proBNP-Aminosäuren 42-46 spezifisch seien. Demzufolge gelange der Fachmann in Kenntnis der NiK5 unter gleichzeitiger Heranziehung seines allgemeinen Fachwissens aus der Sicht der Klägerin in naheliegender Weise zu den patentgemäßen monoklonalen Antikörpern, die entsprechend den Merkmalen 1.2 bis 2. sowohl an synthetische 8mer Peptide mit der Kernsequenz 42-46 als auch an das in Patientenproben vorhandene proBNP binden würden und damit auch den patentgemäßen r-Wert von ≥ 0,95 erfüllten.

103 Die Klägerin übersieht bei ihrer Argumentation allerdings, dass die Lehre der NiK5 an keiner Stelle einem Epitop mit dem proBNP-Aminosäuren 42-46 einen Vorrang einräumt. Denn bei dem Epitop mit den Aminosäuren 39-50 handelt es sich lediglich um eines von acht proBNP-Peptiden, das in den Versuchen der NiK5 verwendet wird. Hinzu kommt, dass sich keiner der in NiK5 konkret hergestellten monoklonalen Antikörper durch seine starke Bindung an dieses Peptid auszeichnet. Die polyklonalen Antikörper der Tabelle 3 führen entgegen der Auffassung der Klägerin von der patentgemäßen Lehre sogar weg, da sie im Falle einer Bindung an das Epitop mit den proBNP-Aminosäuren 39-50 keine Reaktion mit nativem proBNP und nur eine sehr schwache Reaktivität mit rekombinantem proBNP zeigen. Dagegen reagieren diejenigen polyklonalen Antikörper, die eine starke Reaktivität mit den Peptiden 1-21 bzw. 30-38 zeigen, auch sehr stark mit rekombinantem und nativem proBNP, so dass der Fachmann die Herstellung von monoklonalen, für das Peptid 1-21 bzw. 30-38 spezifischen Antikörpern mit einer wesentlich höheren Erfolgserwartung verbindet (vgl. NiK5, S. 21, Tabelle 3 mit zugehörigem Text). Diese Epitope liegen jedoch abseits der Aminosäuren 42-46 und können daher keine Anregung für die patentgemäßen Merkmale 1.2 bis 1.2.4 liefern.

104 Es ist zwar zutreffend, dass – wie von der Klägerin vorgetragen wurde – die NiK5 bei der Herstellung von Antikörpern von einer Immunisierung mit Peptiden abrät und eine Immunisierung mit rekombinantem proBNP favorisiert (vgl. NiK5, S. 11, erster bis dritter vollständiger Abs.). Dies lenkt den Blick des Fachmanns aber allenfalls zu den monoklonalen Antikörpern der Tabelle 2, die starke Reaktionen mit rekombinantem sowie mit nativem proBNP zeigen, aber keine Reaktionen mit Peptiden. Mithin liefert die NiK5 auch unter diesem Gesichtspunkt keine Anregung dafür, monoklonale Antikörper bereitzustellen, die nicht nur mit rekombinantem und nativem proBNP reagieren, sondern auch mit synthetischen Peptiden, die obendrein die speziellen Peptide der patentgemäßen Merkmalen 1.2 bis 1.2.4 erkennen.

105 In der NiK5 finden sich des Weiteren keine Hinweise dafür, dass die darin beschriebenen monoklonalen oder polyklonalen Antikörper spezifisch mit „nativem proBNP“ im patentgemäßen Sinn reagieren. Denn wie zuvor unter Punkt I.2.1 ausgeführt, steht das in den patentgemäßen Merkmalen 1. und 1.1 verwendete Adjektiv „nativ“ nicht für den natürlichen Ursprung des proBNP, sondern dafür, dass das proBNP nicht modifiziert ist. Hierauf geht die Lehre der NiK5 jedoch mit keiner Silbe ein. Der Begriff „nativ“ wird in NiK5 vielmehr in seiner allgemein üblichen Bedeutung „wie in der Natur vorkommend“ verwendet. Dies ist daran ersichtlich, dass „nativ“ darin stets in direkter Verbindung mit einem Patientenpool verwendet wird (vgl. NiK5, S. 20, Abs. unterhalb von Tabelle 1 und 2). Darüber hinaus wird in der NiK5 expressis verbis angegeben, dass es bei den nach der Lehre von NiK5 entwickelten Antikörpern wichtig ist, dass von den Antikörpern der native Analyt in der Probe mit hoher Affinität gebunden wird (vgl. NiK5, S. 11, zweiter vollständiger Absatz). Hinweise darauf, dass der native Analyt dabei keine der bei Peptiden und Proteinen üblichen Modifikationen wie eine Glykosylierung aufweisen darf, finden sich in der NiK5 nicht. Dies erklärt auch die Tatsache, dass in der NiK5 an keiner Stelle davon berichtet wird, dass mit den darin beschrieben monoklonalen oder polyklonalen Antikörpern eine in Patientenseren enthaltene proBNP-Subpopulation nachgewiesen werden kann, die aus unmodifiziertem proBNP besteht. Das Fehlen solcher Hinweise in der aus dem Jahr 2000 stammenden Druckschrift NiK5 ist nicht weiter verwunderlich, da erst im Jahr 2006 darüber berichtet worden ist, dass es sich bei proBNP um ein Glykoprotein handelt, welches in einem Bereich von 36 Aminosäuren sieben glykosylierte Aminosäuren aufweist, von denen fünf Glykosylierungen vollständig und zwei Glykosylierungen teilweise vorkommen (vgl. gutachtlich NiK27, S. 160, Abstract iVm S. 165, Fig. 4).

106 Die Eigenschaft, eine proBNP-Subpopulation in Patientenproben zu erkennen, die ausschließlich aus proBNP mit den unmodifizierten Aminosäuren 42-46 besteht, kann den für die proBNP-Aminosäuren 39-50 spezifischen Antikörpern der NiK5 entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht nachträglich durch die in NiK11 im Jahr 2009 veröffentlichten Ergebnisse zugeschrieben werden (vgl. NiK11, S. 71, Fig. 1). Eine solche Vorgehensweise rechtfertigt selbst eine Berücksichtigung der von der Klägerin herangezogenen BGH-Entscheidungen „Gelomyrtol“ (vgl. GRUR 2013, 51 bis 53) und „Leflunomid“ (vgl. GRUR 2012, 1130 bis 1132) nicht. Zum einen ist die in der Entscheidung „Gelomyrtol“ geäußerte Rechtsauffassung zu Fragen der Neuheit ergangen und nicht zur erfinderischen Tätigkeit. Anders als die Neuheit setzt die erfinderische Tätigkeit jedoch eine mentale Entwicklungskette voraus. Überlegungen hierzu hat der BGH in der „Gelomyrtol“-Entscheidung aber nicht berücksichtigt, so dass diese Entscheidung für den vorliegenden Fall nicht einschlägig ist. Zum anderen können nach der „Leflunomid“-Entscheidung zwar chemische Zusammenhänge, die unverändert bestehen, auch durch nachveröffentlichten Stand der Technik belegt werden (vgl. GRUR 2012, 1130 bis 1132, Rdn. 24). Im Falle der „Leflunomid“-Entscheidung lag die Veröffentlichung des zu berücksichtigenden, nachveröffentlichten Standes der Technik allerdings nur eine Woche nach dem für das Streitpatent maßgeblichen Zeitrang. Vorliegend wurde die von der Klägerin herangezogene NiK11 dagegen 9 Jahre nach der NiK5 veröffentlicht, was dafür spricht, dass in dieser großen Zeitspanne eine immense Entwicklungsarbeit erforderlich war, um von dem in NiK5 genannten proBNP-Epitop 39-50 zu den monoklonalen Antikörpern der NiK11 zu gelangen, die spezifisch mit dem proBNP-Epitop 42-46 reagieren. Hinzu kommt, dass die NiK5 für einen solchen monoklonalen Antikörper weder Erfolgsaussichten formuliert noch Anregungen zu dessen Herstellung und Einsatz liefert. Anders als in der „Leflunomid“-Entscheidung kann vorliegend daher nicht davon ausgegangen werden, dass die NiK11 immanente Eigenschaften der in Druckschrift NiK5 gelehrten monoklonalen Antikörpern nachträglich belegt. Unbeachtlich dessen liefern die Daten der NiK11 keinen Beleg dafür, dass die monoklonalen Antikörper der NiK5 in der Lage gewesen sind eine proBNP-Subpopulation mit dem unmodifizierten Kernepitop 42-46 in Patientenproben nachzuweisen, da in NiK11 auf vorhandene oder fehlende Modifikationen der proBNP-Aminosäuren 42-46 nicht eingegangen wird (vgl. NiK11, S. 71. Fig.1). Aufgrund dessen würde selbst eine Berücksichtigung der NiK11 nicht in naheliegender Weise zur patentgemäßen Lösung führen.

107 Durch das Fehlen eines Hinweises in NiK5 auf die Bedeutung eines Epitops mit den proBNP-Aminosäuren 42-46, sowie hiergegen gerichteter monoklonaler Antikörper, kann entgegen der Auffassung der Klägerin auch nicht davon ausgegangen werden, dass - entsprechend dem patentgemäßen Merkmal 2. - ein r-Wert von ≥ 0,95 für den Fachmann in Kenntnis von NiK5 naheliegend war.

108 Anregungen, Hinweise oder Anstöße, die in Richtung der im erteilten Patentanspruch 1 beschriebenen monoklonalen Antikörper weisen, findet der Fachmann auch in keinem der Dokumente NiK6 bis NiK9. Diese sind ausschließlich mit dem Roche Elecsys^® NT-proBNP Assay befasst, der auf dem Einsatz von zwei polyklonalen Antikörpern basiert, die gegen die proBNP-Aminosäuren 1-21 bzw. 39-50 gerichtet sind (vgl. NiK8, S. 977, li. Sp., erster Abs.). Selbst unter Berücksichtigung der Tatsache, dass es im allgemeinen Bestreben des Fachmanns liegt die polyklonalen Antikörper der NiK8 in monoklonale Antikörper umzuwandeln, findet der Fachmann in der NiK8 keine Anregung dafür, welches konkrete Epitop für die monoklonalen Antikörper zu verwenden ist. Hierbei hilft auch der in NiK8 genannte Biomedica NT-proBNP Enzym Immunoassay nicht weiter. Dieser wird in der NiK8 mit dem Roche NT-proBNP Chemilumineszenz Immunoassay hinsichtlich der Aussagekraft beider Tests bei der Diagnostik von symptomatischen und asymptomatischen strukturellen Herzerkrankungen verglichen (vgl. NiK8, S. 976, li. Sp., Titel iVm die S. 976/977, übergreifender Abs. und S. 978, Fig. 1). Den Angaben in der NiK8 zufolge hat dieser Vergleich jedoch lediglich ergeben, dass die Tests auf sehr unterschiedlichen Methoden basieren und daher die damit ermittelten NT-proBNP-Werte stark voneinander abweichen, wobei mit dem BioBiomedica-Test wesentlich höhere Konzentrationen an NT-proBNP in Patientenproben nachgewiesen werden können als mit dem Roche-Test (vgl. NiK8, S. 978, re. Sp., erster vollständiger Satz iVm vorletzter Abs., Sätze 1 bis 3). Damit lehrt die NiK8 vom Roche-Assay sogar weg und richtet den Blick des Fachmanns eher auf den im Biomedica-Test verwendeten polyklonalen Antikörper, der mit den proBNP-Aminosäuren 8-29 reagiert (vgl. NiK8, S. 977, li. Sp., erster vollständiger Satz). Selbst die in NiK8 getroffene Aussage, dass der Roche-Assay anders als der Biomedica-Assay zwei Antikörper verwendet, die gegen den N-terminalen (Aminosäuren 1-21) sowie den mittleren Bereich von proBNP (Aminosäuren 39-50) gerichtet sind, führt den Fachmann entgegen der Auffassung der Klägerin nicht zum patentgemäßen Kernepitop 42-46 (vgl. NiK8, S. 978, re. Sp., vorletzter Abs., vierter und fünfter Satz). Denn der Hinweis auf „die Mitte“ („midregion“) von proBNP wird in NiK8 eindeutig mit der proBNP-Epitopregion 39-50 assoziiert. Eine weitergehende Einschränkung des Epitops auf „die Mitte“ des von den Aminosäuren 39-50 umspannten Bereichs, wie von der Klägerin vermutet, wird in der NiK8 dagegen weder direkt noch indirekt angesprochen und dem Epitop mit den proBNP-Aminosäuren 42-46 damit auch keine weitere Beachtung geschenkt. In der NiK8 wird zudem an keiner Stelle die Modifikation von Aminosäuren, die im Bereich der jeweiligen Epitope liegen, thematisiert. Demzufolge findet der Fachmann auch in der NiK8 keine Informationen dazu, dass es für eine spezifischere Differenzierung der Herzinsuffizienz darauf ankommt, dass monoklonale Antikörper an ein unmodifiziertes proBNP-Epitop 42-46 binden. Auch für die Annahme der Klägerin, dass mit dem in der NiK8 verwendeten Roche-Assay nur eine bestimmte Fraktion von proBNP in Patientenproben bestimmt werde, fehlt in der NiK8 ein entsprechender Hinweis. Daraus ergibt sich, dass selbst eine kombinierte Betrachtung der Druckschriften NiK5 und NiK8 die im erteilten Patentanspruch 1 beschriebenen monoklonalen Antikörper nicht nahelegt.

109 Eine zusätzliche Berücksichtigung der weiteren Dokumente NiK6, NiK7 und/oder NiK9 führt zu keiner anderen Beurteilung der Sachlage, da deren Inhalt nicht über den Inhalt der NiK8 hinausgeht.

110 Nachdem die Angriffe der Klägerin gegen die Rechtsbeständigkeit der Patentansprüche 2, 4, 6, und 7 inhaltlich nicht über die Angriffe gegen die Rechtsbeständigkeit des Patentanspruchs 1 hinausgehen, gelten die vorstehenden Ausführungen insoweit entsprechend.